银屑病是一种由自身免疫介导的慢性炎症疾病,其中免疫相关的炎性细胞因子释放及免疫系统异常激活是引发患者出现多个组织和器官损伤的重要原因。目前发现参与银屑病发病的主要有Th1、Th17、Th22细胞及其分泌的相关细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL2)、白细胞介素-17A(IL-17A)等共同形成了体内异常的免疫炎症环境,这也是引发银屑病发生的重要原因。
生物制剂正是作用于银屑病免疫发病的相关因子来达到治疗目的的。目前获批的生物制剂可以分为四类:TNF-α抑制剂、IL-12/2抑制剂、IL-17抑制剂、IL-2抑制剂。
一、TNF-α拮抗剂1、依那西普(Etanercept)
依那西普被用于治疗中重度银屑病。是一种TNF受体融合蛋白,可以通过竞争性结合血液中的TNF从而阻断TNF与细胞相结合,达到减轻炎症反应的目的。有研究显示依那西普治疗12周时有有接近一半患者皮损严重程度改善率达到75%,明显高于注射安慰剂人群。
2、英夫利昔单抗(Infliximab)
英夫利昔单抗与能特异性与TNF-α有较高的亲和性,能与TNF-α结合从而阻断其生物活性。主要通过输液给药。国外临床数据显示,治疗10周时近80%的患者皮损严重程度改善率在75%以上。
、阿达木单抗(Adalimumab)
阿达木单抗同样对TNF-α均具有较高的亲和性,能通过与TNF-α结合组短期活性。用于治疗中重度斑块型银屑病。
4、赛妥珠单抗(CZP)
赛妥珠单抗于年才被批准用于治疗中重度银屑病。通过结合TNF-α来中和其生物活性,达到减轻炎症反应和缓解症状目的。相关临床实验显示,与依那西普相比,赛妥珠单抗具有较好的安全性和有效性。但与其他制剂不同,CZP不能通过母乳或胎盘转移,因此适用于治疗妊娠期及哺乳期妇女。
5、戈利木单抗(Golimumab)
戈利木单抗也是一种TNF-α特异性的抗体,于年被美国FDA批准用于治疗银屑病关节炎。
二、IL-2拮抗剂1、古塞库单抗(Guselkumab)
古塞库单抗能与IL-2p19亚基特异性结合,抑制促炎因子和趋化因子释放,从而减轻炎症反应。于7年被FDA批准用于治疗中重度斑块型银屑病。古塞库单抗短期及长期疗效均优于阿达木单抗,且不良反应与其无显著差异。
2、蒂尔他昔单抗(Tildrakizumab)
蒂尔他昔单抗同样通过与IL-2p19亚基特异性结合,达到减轻炎症反应的目的。于年被FDA批准用于中重度斑块型银屑病。临床实验提示:蒂尔他昔单抗远期疗效较依那西普显著。
、瑞莎珠单抗(Risankizumab)
瑞莎珠单抗作用机制与其他IL-2拮抗剂相同,于9年被批准用于中重度斑块型银屑病治疗。相关研究提示:瑞莎珠单抗治疗银屑病具有较好的安全性和有效性。
三、IL-12/IL-2p40拮抗剂IL-12/IL-2p40拮抗剂主要为尤特克单抗(Ustekinumab),能结合IL-12、IL-2的共同p40亚基,双重抑制IL-12、IL-2的活性,同时阻断T细胞向Th1、Th17分化。尤特克单抗于年获批用于银屑病成年患者治疗,年被批准用于治疗银屑病关节炎,近年来被批准用于12岁以上青少年群体的斑块型银屑病治疗。
四、IL-17拮抗剂1、苏金单抗(Secukinumab)
苏金单抗是5年获批治疗中重度斑块型银屑病的IL-17A拮抗剂药物,还被用于治疗银屑病关节炎、严重头皮银屑病。但在肠炎患者中应谨慎使用,同时与其他IL17A拮抗剂同时使用效果不佳。
2、艾克珠单抗(Ixekizumab)
艾克珠单抗是人源性抗IL-17A单克隆IgG4抗体,同样通过特异性结合IL-17A阻断其活性。相关研究显示,在治疗12周时,有89.1%患者皮损改善在75%以上,在治疗60周时,大部分患者可维持治疗并取得较好疗效,更多患者可达到皮损改善90%以上,具有较好的远期疗效。
、布罗达单抗(Brodalumab)
布罗达单抗可通过阻断IL-17A、IL-17F从而减少一系列下游反应,能更有效缓解中重度斑块型银屑病患者症状。但有自杀倾向患者需谨慎使用。
在治疗银屑病时,当一种或多种传统药物不能获得足够疗效,不能耐受或因为并发症不适于临床应用时,生物制剂是一种很好的选择。但生物制剂的应用也存在一些不足,如价格昂贵,其远期不良反应还难以预判,因此对生物制剂应用的安全性仍需长期临床观察和监测。